Приоритетными задачами иммуномодулирующей терапии при опухолевых заболеваниях являются преодоление механизмов ускользания опухоли из-под иммунного надзора и реактивация подавленной активности эффекторов противоопухолевого ответа. Кроме того, стоит задача коррекции вызванных лучевой и химиотерапией иммунных и гематологических расстройств у онкобольных.

Молекулярные механизмы действия мурамилпептидов раскрыты: они действует через внеклеточные Toll-like рецепторы 2-го типа (TLR2) и внутриклеточные рецепторы NOD-2 иммунокомпетентных клеток. Эти рецепторы относят к группе образ-распознающих рецепторов, посредством которых передаются активирующие сигналы для компонентов врожденного иммунитета.

Полученные нами данные, показывают, что мурамилпептиды, в частности глимурид, способны активировать функцию всех основных клеточных популяций, принимающих участие в противоопухолевых иммунных реакциях. Мы продемонстрировали, что глимурид способствует преодолению иммуносупрессии, обусловленной опухолевыми продуктами. Эти данные коррелируют с результатами других авторов, свидетельствующими, что именно агонисты образ-распознающих рецепторов способны выводить иммунокомпетентные клетки из состояния анергии, вызванными Treg клетками и их продуктами.

Доказано, что мурамилпептиды обладают выраженной адъювантной активностью и стимулируют специфические иммунные реакции на низкоиммуногенные белки, примером которых могут служить многие опухолеасоциированные и опухолеспецифические антигены.

Большой вклад в усиление противоопухолевых иммунных реакций вносит не только регуляция производными мурамовой кислоты функциональной активности вспомогательных и эффекторных иммунокомпетентных клеток, но и непосредственное влияние этих веществ на сами опухолевые клетки. Известно, что одним из результатов применения мурамилпептидов является усиление экспрессии на поверхности опухолевых клеток опухолеспецифических и опухолеассоциированных антигенов и молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), что устраняет еще одну из ключевых причин несостоятельности иммунных противоопухолевых механизмов.

Основные механизмы противоопухолевой активности глимурида и других мурамилпептидов представлены на схеме 1.

Вышеописанные факты объясняют обнаруженный в модельных системах in vivo противоопухолевый эффект глимурида и его иммунокорригирующую активность у онкобольных, подверженных адъювантной химиотерапии. Это говорят о перспективности дальнейших исследований возможности применения глимурида в онкологической практике как реактиватора противоопухолевого ответа и корректора иммунных и гематологических расстройств, вызванных опухолевым процессом и проводимой цитостатической терапией.

Схема 1

Примечание: ДК – дендритные клетки, МФ – макрофаги, ГКГ – главный комплекс гистосовместимости, Тh1 – Т-хелперы 1 типа, Тc – цитотоксические Т-лимфоциты, NK – естественные киллеры, Treg – регуляторные Т-клетки.

Целесообразность использования глимурида и других иммуномодуляторов, воздействующих на макрофагальное звено иммунной системы, при хронических воспалительных заболеваниях не вызывает сомнения.

A priori мурамилпептиды являются перспективной группой веществ для использования в комплексном лечении септических заболеваний. Эти вещества способны и регулировать баланс про- и противовоспалительных медиаторов, и восстанавливать подавленную активность основных компонентов иммунной системы. Тем не менее, для обоснования возможности использования глимурида при острых воспалительных и токсико-септических заболеваниях проведены дополнительные исследования.

Действие глимурида на воспалительный процесс было изучено на различных моделях сепсиса, вызванного грамотрицательными и грамположительными бактериями: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris и Staphylococcus aureus.

В условиях экспериментального сепсиса, показано, что при исходно повышенной продукции провоспалительных медиаторов (ФНО и ИЛ-1) макрофагами, глимурид подавляет ее, а при снижении активности макрофагов в ходе септического процесса – реактивирует секрецию ими цитокинов. Применением нового производного МДП в септических моделях решена задача восстановления эффективной работы иммунной системы в разные сроки после заражения, что сопровождалось снижением летальности и бактериальной обсемененности внутренних органов, а также снижением выраженности и ускорением разрешения гнойного воспаления в почечной ткани.

Благодаря тому, что глимурид обладал разнонаправленным действием на продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами (понижал их избыточную выработку in vivo и восстанавливал подавленную на поздних стадиях продукцию ex vivo) можно сказать, что в моделях септических состояний он проявил себя скорее как иммуномодулятор, а не иммуностимулятор в узком понимании этого термина.

Полученные нами данные говорят о возможности и целесообразности использования глимурида на любой стадии септического процесса.

Важно то, что препарат оказывал действие и как профилактическое средство, и при приеме уже на фоне развивающегося септического процесса, причем эффект и в том, и в другом случае был сравним с действием антибиотика, специально подобранного для данного микроорганизма. Вероятно, иммуномодулирющие эффекты глимурида определили и снижение изменений в почечной паренхиме, характерных для перехода острого процесса в хронический пиелонефрит.

Результаты исследований говорят о перспективности применения глимурида как средства профилактики и комбинированной терапии ряда бактериальных воспалительных заболеваний, сопровождающихся иммунными нарушениями, в том числе токсико-септических состояний и особенно септических поражений почек.

Выявленные нами механизмы воздействия глимурида на разные фазы генерализованного воспаления представлены на схеме 2.

Схема 2

Действие глимурида и других мурамилпептидов на разные фазы генерализованного воспаления