Хотя иммунология считается одной из самых исторически молодых фундаментальных медико-биологических наук, зарождалась она в глубокой древности. Еще в XI веке до нашей эры, задолго до работ Дженнера по вакцинации [19], в Китае осуществлялись попытки прививания оспенного материала здоровым людям с целью предотвращения тяжелых форм заболевания [см. 4]. При этом оспенные струпья либо вкладывались в нос здоровым людям, либо в высушенном и измельченном виде вдувались туда. Упоминания о невосприимчивости к эпидемическим заболеваниям, в частности у лиц, уже перенесших эту болезнь, встречаются в памятниках древней письменности у многих народов. Фукидид в V веке до нашей эры, описывая историю Пелопонесской войны, отмечал, что при эпидемии в войсках, несмотря на широкое распространение заболеваний, никто не заболевал дважды, по крайней мере, смертельно, и что для ухода за больными и для захоронения трупов использовались переболевшие. Однако лишь в ХХ веке, особенно в последние 2-3 десятилетия, бурно развивающаяся наука иммунология стала активно внедряться практически во все области медицины. Достижения медико-биологических наук свидетельствуют о том, что иммунные нарушения чрезвычайно широко распространены, сопутствуя большому числу заболеваний разнообразной природы, а в ряде случаев составляя основу развития патологических состояний. Раскрытие роли иммунных механизмов в физиологических и патофизиологических процессах послужило фундаментом для разработки методов лечения и профилактики болезней, основанных на целенаправленной регуляции иммунных реакций [3,7].

Пожалуй, наиболее четко современные принципы иммуномодулирующей терапии при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунной системы, сформулированы Р.М.Хаитовым и Б.В.Пинегиным [13]. Авторы рассматривают особенности иммунотерапии в трех основных группах заболеваний иммунной системы: иммунодефициты, аллергические и аутоиммунные процессы.

Иммунотерапия при аллергических заболеваниях. При аллергических заболеваниях применение иммуномодуляторов представляется целесообразным, когда эти заболевания осложнены проявлениями вторичной иммунной недостаточности. В таких случаях целью иммунотерапии является ликвидация у больного с аллергическим заболеванием инфекционного очага, что чаще всего улучшает клиническую картину основного заболевания. Однако при этом иммуномодулирующая терапия направлена не на основную причину заболевания.

Известно, что важным звеном развития аллергического процесса является повышенная активность Th2-клеток и продукция ими цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 [21,22,23]. ИЛ-5 способствует созреванию эозинофилов и их активации. ИЛ-4 и ИЛ-13 стимулируют синтез IgE В-клетками [20]. Следовательно, одним из перспективных направлений в иммуномодулирующей терапии этих процессов является применение препаратов, снижающих активность Th2- и повышающих активность Th1-клеток.

Иммунотерапия при аутоиммунных заболеваниях. При аутоиммунных заболеваниях достаточно широко применяются иммунодепрессанты, направленные на подавление остроты воспалительного процесса. Их применение обычно дает быстрый и выраженный клинический эффект. Однако, такое лечение направлено на симптоматику, а не на причину заболевания. Так, применение гормональных препаратов при рассеянном склерозе дает хороший клинический эффект, но не влияет на такой важный показатель эффективности терапии, как продолжительность ремиссии [2]. Более того, лечение больных с рассеянным склерозом аналогом адренокортикотропного гормона – синактеном депо, понижает число ИЛ-4-содержащих клеток, не оказывая влияния на продукцию ?-интерферона, являющегося, наряду с ФНО-?, главным повреждающим агентом при этом заболевании [1].

В основе этиопатогенеза многих аутоиммунных заболеваний, также как и аллергических процессов, лежит дисбаланс Th1/Th2-клеток. При рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунных тиреоидитах и т.д. наблюдается повышенная активность Th1-, а при системной красной волчанке, аутоиммунных васкулитах, некоторых видах анемий – Th2-клеток [21,22,23]. В связи с этим иммуномодулирующая терапия при аутоиммунных заболевания должна включать препараты, регулирующих отношение Th1/Th2-клеток. Однако, практически не существует препаратов, разрешенных к медицинскому применению при аутоиммунных заболеваниях и обладающих способностью изменять баланс Th1/Th2-клеток в указанном направлении. Поэтому в настоящее время основанием для применения иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах, как и при аллергии, являются инфекционные процессы, осложняющие течение основного заболевания. Назначение иммуномодуляторов может быть целесообразным при лечении аутоиммунного процесса иммунодепрессивными препаратами с целью восстановления иммунитета и снижения риска инфекционных осложнений.

Создание этиотропных иммуномодулирующих препаратов для лечения и профилактики аутоиммунных процессов является актуальной задачей современной медицины.

Суммирование основных результатов лечения некоторых аутоиммунных заболеваний в клинике и эксперименте с помощью рекомбинантных цитокинов и их рецепторов [13] показало следующее. Эффективным оказалось применение при рассеянном склерозе и красном плоском лишае ИФН-?, обладающего способностью снижать продукцию ИФН-? и ФНО-? [17,18]; противовоспалительного цитокина ИЛ-10 – при псориазе [16], являющегося также, как и два предыдущих заболевания Th1-опосредованным процессом; растворимого рецептора ФНО-?, подавляющего функциональную активность Th1-клеток, - при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите, модели рассеянного склероза [17]. Разрабатываются синтетические лекарственные средства (линомид, кополимер из аминокислот и др.), обладающие способностью изменять в организме баланс Th1/Th2-клеток и, следовательно, перспективные к применению при аутоиммунных процессах [15,24].

Иммунотерапия при иммунодефицитных состояниях. Повышенная инфекционная заболеваемость является главным проявлением как первичных, так и вторичных иммунодефицитов. Очевидно, что с помощью иммуномодулирующих препаратов исправить генетический дефект при первичных иммунодефицитах нельзя. Однако, в связи с многокомпонентным характером антиинфекционной защиты можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуномодуляторов функциональной активности нормально работающего компонента иммунной системы будет скомпенсирована (хотя бы частично) работа дефектного компонента. Некоторое улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса наблюдается у больных с пониженным уровнем всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая недостаточность) при лечении их иммуномодулирующими препаратами, активирующих фагоцитоз. Поэтому хорошо продуманное применение иммуномодулирующей терапии у больных с первичными иммунодефицитами может дать хороший клинический результат [13].

Главной областью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в частых, рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваниях различных локализаций. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и являются одной из причин существования этого процесса. Исследование параметров иммунной системы может не всегда выявить эти изменения. Поэтому при наличии в организме хронического инфекционно-воспалительного процесса можно назначать больному иммуномодулирующие препараты, даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе [13].

В связи с тем, что при проникновении микробов в макроорганизм первыми клетками, которые вступают в борьбу с ними и инициируют развитие клеточного и гуморального ответа, являются тканевые макрофаги, последние представляют собой одну из основных мишеней иммуномодулирующей терапии при инфекционных заболеваниях.

Регулировать функциональную активность клеток моноцитарно-макрофагального ряда можно двумя путями.

В первом случае используются препараты, которые непосредственно активируют функцию этих клеток (например, бактериальные иммуномодуляторы, в том числе Глимурид [5,6], воздействующие на образ-распознающие рецепторы). В результате, вслед за макрофагами, являющимися центральными клетками иммунитета, в движение приходит вся иммунная система организма, что проявляется активацией факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета [9]. Условно этот тип изменений в иммунной системе под влиянием иммуномодулирующих препаратов назван центростремительным, т.е. от центра к периферии.

Второй вариант воздействия на функцию макрофагов – использование препаратов, которые активируют иммунную систему по центробежному пути [12]. Например, основными мишенями для действия препаратов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. Эти иммуномодуляторы активируют пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем усиления продукции ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками. Кроме того, они оказывают иммуномодулирующий эффект на синтез ФНО-?. Как ИЛ-2, так и ФНО обладают плейотропным действием на различные компоненты иммунной системы, в том числе, на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, вызывая, в конечном итоге, изменения их функциональной активности.

Иммунная система “работает” по системе сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему [10]. Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функцинальная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может обладать избирательным эффектом на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Это связано с тем, что главными регуляторами иммунитета, опосредующими действие на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов, являются цитокины, а они обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему [14]. В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфическим действием. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Это положение позволило Р.М.Хаитову и Б.Ф.Пинегину сформулировать следующий принцип:

Любой иммуномодулятор, оказывающий преимущественное влияние на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент, будет оказывать в той или иной степени эффект и на все другие компоненты иммунной системы [13].

Клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета (центростремительный и центробежный) могут с успехом применяться в комплексном лечении больных с вторичными иммунодефицитами. Однако для активации противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, т.е. вызывающих центростремительную активацию иммунитета, соответствующую естетственному ходу развития иммунного ответа. Кроме того, элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток фагоцитарной системы.

Во всех случаях, когда врач назначает противомикробные средства при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, следует назначать и иммуномодулирующую терапию, вне зависимости от того, выявлены или нет изменения в иммунном статусе у данного больного. При этом целесообразно назначать иммуномодуляторы одновременно с приемом антибиотиков или противовирусных препаратов [11].

Более сложным является вопрос о применении иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Назначение препаратов с преимущественно стимулирующими свойствами (например, тимомиметиков) при острых процессах может утяжелить их течение за счет избыточной выработки провоспалительных цитокинов. В таких ситуациях больше показаны препараты с преимущественно корригирующими свойствами (например, Глимурид [5,6]), способные, помимо стимуляции угнетенных звеньев иммунной системы, снижать избыточную активность компонентов иммунитета. При острых воспалительных заболеваниях, сопровождающихся признаками интоксикации, предпочтение следует отдавать иммуномодуляторам, обладающим детоксицирующим и антиоксидантным эффектами (например, полиоксидонию). Вероятно, применение иммуномодуляторов при острых инфекционных процессах является наиболее оправданным у людей, входящих в группу риска по иммунологической недостаточности. К ним относятся те люди, у которых имеется большая вероятность развития постинфекционных осложнений или затяжного течения основного заболевания.

Иммуномодуляторы применяются в основном в комплексной терапии, однако, при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться в виде монотерапии [8]. Это оправдано у людей с неполным выздоровлением (наличие бронхита, ларингита, трахеита и др.) после перенесенного острого инфекционного заболевания; часто и длительно болеющих людей, перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах; онкологических больных для улучшения качества жизни.

На основании вышеизложенного сформулированы следующие общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты [13]:

1. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.
2. Целесообразным является раннее назначение иммуномодуляторов, с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства.
3. Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. основанием для назначения препарата является клиническая картина.
4. При наличии в данном лечебно-профилактическом учреждении соответствующей материально-технической базы применение иммуномодуляторов целесообразно проводить на фоне иммунологического мониторинга. Этот мониторинг следует проводить вне зависимости от выявленных или нет исходных изменений в иммунной системе.
5. Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания.
6. Наличие понижения какого-либо параметра иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии. Такие люди должны находится на учете в соответствующем лечебно-профилактическом учреждении и составлять группу наблюдения по иммунному статусу.

Следует отметить, что выбор метода иммунокоррекции требует установления точного клинико-иммунологического диагноза у конкретного больного, в котором отражены все особенности проявления основного заболевания, его осложнений и сопутствующей патологии. Конечный результат воздействия на иммунную систему зависит не только от дозы, схемы назначения и фармакологических характеристик лекарственных средств, но и от функционального состояния иммунной системы в момент назначения препаратов и индивидуальных особенностей пациента, которые определяются, наряду с факторами окружающей среды, генетическим статусом организма.

Как бы то ни было, совершенно очевидно, что проблема иммунокоррекции представляется чрезвычайно сложной и еще очень далекой до окончательного разрешения.

Литература

1. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Салмаси Ж.М. и др. Использование иммунологических параметров для мониторинга активности патологического процесса при рассеянном склерозе. // Cб. тр.: «Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии)» - М.: ВУНМЦ. – 1999. – С. 226-239.
2. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. - М.: Нефть-газ. – 1997.
3. Земсков А.М., Земсков В.М., Вороновский В.А., Новикова Л.А. Биохимическая составляющая иммунопатологии. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2000. - № 4. - C. 37-47.
4. Зильбер А.А.. Основы иммунологии. – М.: Медгиз. – 1958.
5. Калюжин О.В., Нелюбов М.В., Шкалев М.В., Караулов А.В. К вопросу об иммунотерапии воспалительных заболеваний. // Сборник статей «Итоги деятельности секции «Ноосферные знания и технологии» (июнь 1995 – октябрь 2005)». - М.: Издательство НЗиТ РАЕН. – 2005. – С. 65-69.
6. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. - М.: МЦФЭР. - 2007. - 144 с. (Приложение к журналу «Новая аптека», 1-2007. - Библиотека первостольника).
7. Караулов А.В., Калюжин О.В., Ликов В.Ф. Подходы к иммунотерапии воспалительных заболеваний. // Кремлевская медицина. – 2002. - № 1. – С. 62-64.
8. Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины. // Int. J. Immunorehabilitation. – 1994. – N. 1 (Suppl.). – P. 5-6.
9. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний – иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. – 1999. - № 3. – С. 3-6.
10. Петров Р.В. Я или не я. Иммунологические мобили. - М.: Молодая Гвардия. - 1987.
11. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. // Иммунология. – 1999. - № 1. – С. 14-17.
12. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодефициты: диагностика и иммунотерапия. // Лечащий врач. – 1999. - № 2-3. – С. 63-69.
13. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Принципы применения иммуномодуляторов при заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы. // В книге «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» под ред. А.В.Караулова. - Т. 1. – М. – 2000. – С. 22-37.
14. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология. – 1997. - № 5. – С. 7-14.
15. Ahoroni R., Teitelbaum D., Sela M., Arnon R. Bystander suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by T cell lines and clones of Th2 type induced by copolymer 1. // J. Neuroimmunol. – 1998. – Vol. 91. – P. 135-146.
16. Asadulach K., Docke W.D., Ebeling M. et al. Interleukin 10 treatment of psoriasis: clinical results of a phase 2 trial. // Arch. Dermatol. – 1999. – Vol. 135. – P. 187-192.
17. Becher B., Blain M., Giacomini P.S., Antel J.P. Inhibition of Th1 polarization by soluble TNF receptor is dependent on antigen-presenting cell-derived IL-12. // J. Immunol. – 1999. – Vol. 162. – P. 684-688.
18. Bongioanni P., Mosti S., Moscato G. et al. Decreases in T-cell tumor necrosis factor alfa binding with interferon beta treatment in patients with multiple sclerosis. // Arch. Neurol. – 1999. – Vol. 56. – P. 71-78.
19. Jenner E. An inquiry into the causes and effects of variolae vaccinae, a disease discovered in some of the western countries of England, particulary Gloucestershire and known by the name of cowpox. – London. – 1798.
20. Kapsenberg M.L., Hikens C.M., Wierenga E.A., Kalinski P. The role of antigen-presenting cells in the regulation of allergen-specific T cell responses. // Curr. Opin. Immunol. – 1998. – Vol. 10. – P. 607-613.
21. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. // Immunol. Today. – 1996. – Vol. 17. – P. 138-146.
22. Romagnani S. Limphokine production by human T cells in disease states. // Annu. Rev. Immunol. – 1994. – Vol. 12. – P. 227-257.
23. Romagnani S. TH1 and TH2 in human diseases. // Clin. Immunol. Immunopath. – 1996. – Vol. 80. – P. 225-235.
24. Zhu J., Diab A., Mustafa M. et al. Linomide suppresses chronic-relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis in DA rats. // J. Neurol. Sci. – 1998. – Vol. 160. – P. 113-120.